Gli anticorpi bispecifici CD3×CD20 (BsAb) stanno rivoluzionando il trattamento del linfoma follicolare (FL) e del linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), ma la risposta clinica è eterogenea. Una sfida centrale è l’identificazione di biomarcatori predittivi che guidino l’impiego ottimale di epcoritamab, glofitamab, mosunetuzumab e odronextamab. Età ≥65 anni, LDH normale, basso TMTV (Volume tumorale metabolico totale) e buona performance status si associano a maggior efficacia; al contrario, malattia refrattaria, CAR-T recente, terapie anti-CD20 entro 3 mesi e carico tumorale elevato predicono esiti sfavorevoli. La PET/CT quantitativa e l’MRD risultano utili nella stratificazione. A livello biologico, mutazioni (TP53, RHOA, EZH2) e fenotipi “double-hit” o “double-expressor” riducono le risposte. Il profilo immunitario emerge come determinante: bassa espressione di PD-1 e alti livelli di PD-L1 tumorale si associano a risposta favorevole, mentre T-cell exhaustion e citochine infiammatorie elevate rappresentano fattori negativi. Questi risultati supportano l’impiego futuro di approcci personalizzati basati su marcatori multimodali.