Immunoterapia senza chemioterapia nel tumore mammario con TMB elevato: promettente ma per pochi?
Barroso-Sousa R et al. Nat Commun. 2025;16:4430
Lo studio di fase 2 NIMBUS ha valutato l’efficacia della combinazione nivolumab (anti-PD-1) e ipilimumab (anti-CTLA-4, low dose) in 35 pazienti con carcinoma mammario HER2-negativo avanzato, fortemente pretrattate, con tumor mutational burden (TMB) ≥9 mut/Mb. Il trattamento, privo di chemioterapia, è stato somministrato per 2 anni o fino a progressione.
L’endpoint primario (ORR ≥20%) è stato raggiunto: 7 risposte (20%). Nei 5 pazienti con TMB ≥14 mut/Mb, l’ORR è stata del 60%, con PFS di 9,5 mesi e OS non raggiunta. Le risposte sono risultate durature in alcuni casi (>30 mesi). I profili di tossicità sono apparsi gestibili (30% AE ≥G2, nessun G4/5).
La presenza di mutazioni di PTEN ed ESR1 è risultata associata a mancanza di risposta. Inoltre, una riduzione precoce della frazione tumorale nel ctDNA ha correlato con la risposta obiettiva. La composizione del microbiota intestinale è risultata associata sia al TMB che all’insorgenza di diarrea immuno-mediata.
Endpoint
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Totale (n=35)
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TMB ≥14 mut/Mb (n=5)
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TMB <14 mut/Mb (n=30)
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ORR (%)
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20%
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60%
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12%
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PFS mediana (mesi)
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1,4
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9,5
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1,4
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OS mediana (mesi)
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16,9
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NR
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8,2
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irAE G≥2 (%)
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30%
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-
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-
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Lo studio NIMBUS conferma l’attività dell’immunoterapia combinata senza chemioterapia nel carcinoma mammario ipermutato, in particolare nei tumori con TMB ≥14 mut/Mb. Sebbene i risultati mostrino un beneficio rilevante in un sottogruppo molecolare selezionato, la numerosità limitata impone cautela. La strategia resta sperimentale e necessita di validazione in studi prospettici controllati. L’integrazione di biomarcatori predittivi, tra cui profili genomici, dinamiche del ctDNA e microbiota intestinale, potrebbe contribuire a una selezione più precisa delle pazienti candidabili.