Nello stadio iniziale i pazienti con sufficiente parenchima epatico funzionante possono essere sottoposti a resezione chirurgica o a trapianto di fegato (12). Negli stadi intermedi vengono impiegati trattamenti ablativi locali con radiofrequenza o con chemioembolizzazione attraverso catetere arterioso (TACE) (12). Per l'HCC non resecabile in stadio avanzato di malattia con buona funzionalità epatica è indicata la terapia sistemica con inibitori multi-tirosinchinasi quali sorafenib o lenvatinib.
Quest’ultimo è stato confrontato con il sorafenib in prima linea terapeutica, mostrando uguale efficacia in termini di sopravvivenza, ma con vantaggio in termini di PFS e con un differente profilo di tossicità. Regorafenib, un altro inibitore multichinasico orale con un meccanismo d'azione simile a sorafenib, ha dimostrato un miglioramento della sopravvivenza ed è utilizzato nei pazienti progrediti al sorafenib. Anche, cabozantinib, un inibitore di MET, VEGFR2 e RET approvato per il carcinoma tiroideo e renale, ha mostrato benefici di sopravvivenza rispetto al placebo in pazienti progrediti a sorafenib. Nel gruppo di pazienti pretrattati con valori di alfa-FP nel sangue ≥400 ng/ml, si è dimostrato attivo il ramucirumab, un anticorpo monoclonale anti-VEGFR-2 (che non è prescrivibile, ad oggi, a carico del Servizio Sanitario Nazionale) (12).

Da alcuni anni è allo studio il trattamento dell’epatocarcinoma con l’immunoterapia. La combinazione di atezolizumab, un inibitore di immuno checkpoint anti-PD-L1 con il bevacizumab, un anticorpo monoclonale anti-VEGF confrontato con il sorafenib ha dimostrato un significativo vantaggio in sopravvivenza in pazienti di prima linea non resecabili (30). In virtù della qualità dei dati prodotti, e del favorevole rapporto rischio/beneficio, tale associazione viene raccomandata come Standard Of Care nella IL di terapia sistemica per l’epatocarcinoma avanzato e/o non resecabile da diverse Linee Guida a livello mondiale [NCNN 2020 (33); AASLD 2020 (34); EASL 2021 (35); BCLC 2022 (36)].

Sono in corso diversi trials clinici che valutano la combinazione di inibitori di immuno checkpoint anti-PD1 e anti-PDL1 con farmaci inibitori multichinasici (12), ma anche l’associazione tra due diversi inibitori di immuno-checkpoint. Uno di questi, giunto recentemente a pubblicazione (studio HIMALAYA) propone la possibilità di associare durvalumab e tremelimumab con uno schema particolarmente interessante, dato che prevede la somministrazione di una singola dose (dose priming) di tremelimumab, seguita da dosi di durvalumab a cadenza mensile. Questo schema, confrontato al sorafenib ha evidenziato un favorevole rapporto rischio/beneficio in pazienti con HCC non resecabile, e può rappresentare una buona alternativa per i pazienti con controindicazioni agli anti-VEGF (31); malgrado sia ancora in corso l’iter di valutazione ai fini della prescrivibilità e rimborsabilità, alcune Linee Guida ne riconoscono già la validità clinica (6)

In merito alle nuove associazioni ICI-TKIs, sono comparsi recentemente i dati dello studio COSMIC 312, in cui è stata sperimentata l’associazione tra atezolizumab (antiPD-L1) e cabozantinib (inibitore multichinasico) su pazienti con epatocarcinoma avanzato e/o non resecabile. Questa associazione ha dimostrato di prolungare la sopravvivenza libera da progressione rispetto a sorafenib., con una safety accettabile (32).

Tali associazioni, che si candidano ad essere nuove alternative ad atezolizumab+bevacizumab, al momento non sono né prescrivibili, né rimborsabili.