La presentazione clinica iniziale è aspecifica con dispnea da sforzo e tosse secca. ^[1]

• All’auscultazione è costante la precoce comparsa di rantoli inspiratori crepitanti alle basi.^[2]
• Le dita ippocratiche (anche dette dita a bacchetta di tamburo a causa dell’aumento delle dimensioni delle falangi distali) sono presenti nel 25-50% dei casi, mentre il calo ponderale e le alterazioni dello stato generale sono meno comuni.^[3]
• Negli stadi più avanzati, possono comparire cianosi e segni di insufficienza ventricolare destra insieme a insufficienza respiratoria.^[3]
• I test di funzionalità respiratoria evidenziano una riduzione della capacità vitale forzata* (FVC: forced vital capacity) e una riduzione della capacità di scambio dei gas respiratori, misurata come riduzione della capacità di diffusione polmonare del monossido di carbonio (per approfondimenti vedere sezione diagnosi).^[3]
• Gli esami di laboratorio sono poco specifici e sono, in genere, impiegati per escludere altre diagnosi quali le malattie dei tessuti connettivi (per approfondimenti vedere sezione diagnosi).^[3]

^*La capacità vitale forzata è un parametro di valutazione della funzionalità respiratoria che viene misurato mediante spirometria. La capacità vitale forzata è la quantità di aria che viene espirata il più rapidamente e il più completamente possibile (espirazione forzata) dopo un’inspirazione massimale.

BIBLIOGRAFIA

1. Cottin V, Cordier JF. Velcro crackles: the key for early diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis? Eur Respir J 2012; 40:519–521.
2. Sgalla G et al. Idiopathic pulmonary fibrosis: Diagnosis, epidemiology and natural history. Respirology 2015 Nov 23. doi: 10.1111/resp.12683. [Epub ahead of print].
3. Sundaram B et al. Accuracy of high-resolution ct in the diagnosis of diffuse lung disease: effect of predominance and distribution of findings. Am J Roentgenol 2008; 191:1032-1039.

La velocità di progressione della IPF varia molto sia da paziente a paziente sia tra i diversi momenti del singolo paziente. ^[1]

• In molti pazienti la malattia ha un decorso clinico lento ma progressivo della durata di anni.^[1]
• Nel 10-15% dei pazienti il decorso della malattia è molto più rapido, con decesso per insufficienza respiratoria entro alcuni mesi.^[1]
• In una minoranza di pazienti la malattia è relativamente stabile per lunghi periodi interrotti da episodi di aggravamento acuto che possono essere fatali o portare a un netto peggioramento della funzionalità polmonare.^[1] (Figura 1)

Ad oggi non è ancora possibile prevedere il decorso della malattia nel singolo paziente al momento della diagnosi, tuttavia è stato osservato che i pazienti uomini, fumatori tendono a presentare un decorso clinico accelerato (Tabella 1). ^[2]

Mentre la malattia progredisce, c’è un periodo sub-clinico in cui la malattia è presente solo nei referti radiografici, seguito da un periodo sintomatico costituito dalle fasi pre-diagnostica e post-diagnostica. La velocità di declino e progressione verso il decesso può essere rapina (linea A), lenta (linee C e D), o mista (curva B), con periodi di relativa stabilità intervallati da periodi di declino acuto (stella). ^[3]

Adattato da Figura 1 Rif. ^[3]

Poiché la prognosi della IPF può essere influenzata da comorbilità, quali: enfisema, ipertensione arteriosa polmonare secondaria, carcinoma polmonare e reflusso gastroesofageo, la loro diagnosi precoce è importante per identificare i pazienti a maggior rischio e iniziare i trattamenti appropriati il prima possibile (Tabella 1). ^[3]

Definizione delle abbreviazioni: BAL = lavaggio broncoalveolare; BMI = indice di massa corporea; BNP = peptide natriuretico di tipo b; CCL = chemochina CC; CPI = indice fisiologico composito; D_LCO= capacità diffusiva del monossido di carbonio; HRCT = tomografia computerizzata ad alta risoluzione; KL = Krebs von den Lugen; MMP = metalloproteinasi della matrice; 6MWT = test del cammino di 6 minuti; SP = proteina surfattante; UIP = pneumonia interstiziale usuale

In molti pazienti la corretta diagnosi di IPF è ritardata. È, pertanto, molto importante che un paziente potenzialmente affetto da IPF sia subito indirizzato in un centro specialistico dove, oltre a ottenere la corretta diagnosi, possa ricevere il trattamento, essere seguito regolarmente per l’intero decorso della malattia, partecipare ai gruppi di supporto ed essere valutato per il trapianto o l’inclusione in un trial clinico.[4] L’accesso ritardato a un centro di cura specialistico è associato a un maggior rischio di decesso indipendentemente dalla gravità della malattia (Figura 2).^[4,5]

Nei pazienti con IPF, la maggioranza dei decessi è causata dalla progressione della fibrosi polmonare. Di questi pazienti, la maggior parte presenta un peggioramento sub-acuto (durata > 4 settimane) prima del decesso. Tuttavia un’ampia minoranza muore a causa di un peggioramento acuto (improvviso della durata < 4 settimane (Figura 3). Altre importanti cause di mortalità sono l’infarto miocardico, lo scompenso cardiaco, il carcinoma broncogeno, le infezioni e l’embolia polmonare.⁹



Percentuali di decesso per cause respiratorie acute, respiratorie subacute, non respiratorie e sconosciute, ottenute dall’accorpamento dei dati di sei recenti studi clinici. Nella IPF, la maggior parte dei decessi (77%) è dovuta a una causa respiratoria. Una percentuale maggiore dei decessi respiratori avviene nell’ambito di una progressione subacuta (61%) rispetto a una progressione acuta con decesso dopo meno di 4 settimane dal peggioramento acuto (39%). Le cause di morte respiratoria includono la progressione di IPF, le esacerbazioni acute, il danno polmonare acuto, la polmonite e il cuore polmonare. Le morti non respiratorie sono dovute a cause cardiache, sepsi, patologie gastrointestinali, ictus, cancro e altre cause.^[3]

BIBLIOGRAFIA

1. Raghu G et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183(6):788-824.
2. Selman M et al. Accelerated variant of idiopathic pulmonary fibrosis: clinical behavior and gene expression pattern. PLoS One 2007; 2(5):e482.
3. Ley B et al. Clinical course and prediction of survival in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183(4):431-440.
4. Kim HJ et al. Natural history of idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Med 2015; 109(6):661-670.
5. Lamas DJ et al. Delayed access and survival in idiopathic pulmonary fibrosis: a cohort study. Am J Respir Crit Care Med 2011; 184(7):842-847.

Annualmente, una piccola percentuale di pazienti, circa il 5-10%, presenta peggioramenti respiratori acuti. ^[1]
I peggioramenti respiratori acuti possono essere distinti in: ^[1]

• episodi secondari a cause note, quali polmonite, embolia polmonare, pneumotorace o insufficienza cardiaca
• episodi senza una causa nota, che vengono definiti esacerbazioni acute di IPF o fasi accelerate di IPF. (Tabella 1)

Le esacerbazioni acute possono insorgere in qualunque momento del decorso della malattia e occasionalmente possono rappresentare la sua prima manifestazione. ^[1]

Ci sono scarse conoscenze circa la fisiopatologia delle esacerbazioni acute di IPF. Queste potrebbero essere dovute a una rapida alterazione degli stessi processi probabilmente implicati nella patogenesi della IPF, quali alterazioni dell’integrità delle cellule epiteliali, infiammazione cellulare, citochine, metalloproteinasi della matrice e fattori della coagulazione.^[2]

• La perdita di integrità e il danno delle cellule epiteliali alveolari può svolgere un importante ruolo nelle esacerbazioni acute causando l’estrusione di fibrina sulla superficie alveolare e il rimodellamento. Probabilmente i fattori ambientali interagiscono con una variabilità genetica della funzione delle cellule endoteliali, ciò può spiegare perché solo alcuni sottogruppi di pazienti sviluppano le esacerbazioni acute.
• I fibrociti sono precursori circolanti, derivati dal midollo osseo, che migrano nei polmoni. Essi possono essere reclutati dalle citochine generate dalle infezioni o dal danno e possono potenziare la fibrogenesi attraverso la produzione di matrice cellulare e/o la secrezione di fattori profibrotici. Nei pazienti con IPF i livelli di fibrociti circolanti sono aumentati e lo sono ancora di più in quelli con esacerbazioni acute.
• Le metalloproteinasi (MMP) regolano il ricambio della matrice extracellulare. I pazienti con IPF in rapida progressione presentano alti livelli di MMP-9 nel liquido di lavaggio broncoalveolare. La MMP-9 può danneggiare gravemente la membrana basale alveolo-capillare e attivare il fattore profibrotico TGF-β.

BIBLIOGRAFIA

1. Raghu G et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183(6):788-824.
2. Collard HR et al. Acute exacerbations of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176(7):636-643.

La scoperta e lo sviluppo dei biomarcatori comporta notevoli difficoltà, ma grazie al forte impegno di collaborazione tra scienziati, clinici e industria farmaceutica, questi in futuro potranno essere utilizzati per realizzare una terapia personalizzata della IPF.^[1]

• Il termine di biomarcatore o 'biomarker molecolare' si riferisce in generale a qualsiasi misura biologica quantificabile oggettivamente che può fungere da marker surrogato di variabili clinicamente significative.^[1]
• Piuttosto che rappresentare un epifenomeno, i biomarcatori molecolari dovrebbero riflettere i meccanismi patobiologici che determinano la fibrosi progressiva (Figura 1). ^[1]

In Tabella 1 sono elencati tutti i potenziali biomarcatori suddivisi in funzione del loro sito d’azione. ^[2]

Ad oggi, i biomarcatori MUC5B (mucina 5B) e MMP7 (metalloproteasi della matrice 7) sono già stati convalidati in studi, su grandi coorti, nei quali hanno dimostrato la loro utilità clinica come predittori. ^[3,4]

• MUC5B è un gene che codifica per la sintesi di una mucina. Un recente studio sul polimorfismo nel promotore di MUC5B (rs35705950), che in precedenza era stato fortemente associato allo sviluppo di polmonite interstiziale famigliare e di fibrosi polmonare idiopatica, ne ha indicato un valore predittivo positivo nel senso di una maggiore sopravvivenza. ^[5]
• Le metalloproteasi MMP7 e MMP1, implicate nella patogenesi dell’IPF, aumentano significativamente nel plasma, nel siero, nel fluido di lavaggio bronchiale e nel tessuto polmonare dei pazienti con IPF, a suggerire che un aumento dei loro livelli nel sangue periferico possa essere indicativo delle alterazioni patologiche che caratterizzano il microambiente alveolare della IPF. In particolare, uno studio ha dimostrato che i livelli ematici di MMP7 correlano con la gravità della malattia e sono aumentati anche nei pazienti con ILD subclinica. ^[4]

Un recente studio, condotto in Italia, su campioni ematici ha consentito di identificare biomarcatori che si modificano nel corso della terapia, quali le percentuali di cellule endoteliali circolanti e di fibrociti circolanti, nonché l’espressione di particolari molecole sulle cellule endoteliali circolanti. ^[6]