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    1. Patologie
    2. Fibrosi Idiopatica Polmonare Patogenesi
    Fibrosi Idiopatica Polmonare

    Introduzione

    Patogenesi

    Epidemiologia

    Diagnosi

    Trattamento

    Patogenesi

    La genesi della IPF è riconducibile ad un processo di riparazione anomalo in risposta a stimoli pneumolesivi persistenti e/o ripetuti [1]

    Per molti anni si è pensato che la progressiva fibrosi osservata nella IPF fosse la conseguenza di un’infiammazione cronica dei polmoni. Tuttavia, l’inefficacia delle terapie antinfiammatorie e le evidenze emerse da modelli animali e dalla valutazione istologica di campioni prelevati da pazienti hanno indotto la comunità medico-scientifica a riformulare la propria idea circa la patogenesi della malattia. Nel corso degli ultimi 20 anni si è sviluppato il nuovo concetto che il danno ripetuto a carico delle cellule dell’epitelio polmonare determina una risposata aberrante di riparazione del danno con conseguente fibrosi polmonare. [2]

    Questo nuovo paradigma patogenetico ha spostato la ricerca terapeutica verso lo sviluppo di farmaci dotati di proprietà anti-fibrotiche. [3]

    È probabile che alla patogenesi della IPF partecipino molti tipi di cellule. [2]

    • Negli ultimi 25 anni le cellule più studiate sono state i fibroblasti; molte evidenze indicano che i fibroblasti, e in particolare i miofibroblasti, sono le principali cellule effettrici responsabili della deposizione di collagene e di altri componenti della matrice extracellulare nel corso della fibrosi tissutale.
    • Gli studi hanno indicato che anche le cellule epiteliali alveolari (AEC: alveolar epitelial cells) ricoprono un importante ruolo nella patogenesi della IPF.
    • Ottimizzare la gestione del paziente
    • Nelle biopsie di pazienti con IPF, è frequente osservare anormalità delle AEC, quali cellule epiteliali simil-bronchiolari e AEC iperplastiche di tipo II.
    • Inoltre, le AEC producono mediatori pro-infiammatori, comprendenti il connective tissue growth factor (CTGF), il platelet derived growth factor (PDGF) e il transforming growth factor β (TGF-β).
    • Infine, nella patogenesi della IPF è implicata anche l’apoptosi delle AEC; le biopsie polmonari di IPF indicano elevata apoptosi delle AEC nelle aree adiacenti al rimodellamento attivo e all’intensa attività dei miofibroblasti

    In sintesi, si ipotizza che stimoli dannosi continui o ripetuti in presenza di un fenotipo disfunzionale, genetico o acquisito, delle AEC di tipo 2 determini:

    1.aumento del danno/apoptosi delle AEC
    2.rigenerazione deficitaria delle strutture alveolari normali
    3.riparazione aberrante del polmone e attivazione dei fibroblasti

    La risultante di tali alterazioni fisiopatologiche è la progressiva fibrosi polmonare [2]

    (Figure 1 e 2)

    Figura 1 - Struttura dell’epitelio alveolare normale






    Possibili cause: Fumo, Virus, Polvere di legno e metallo, Reflusso gastroesofageo, Ossidanti, Invecchiamento

    2) Conseguenze del danno




    Rilascio di mediatori dalle cellule epiteliali di tipo II
    • Fattori di crescita (TGFβ e TNF)
    • Metalloproteinasi
    • Chemochine
    • Fattore X della coagulazione
      Essudato dai vasi
    • Proteine, inclusi fattori della coagulazione


    3) Inizio del processo di riparazione anomalo




    • Organizzazione dei processi dannosi
    • Organizzazione dell’essudato intra-alveolare
    • Migrazione dei fibroblasti nelle aree danneggiate
    • Accumulo di miofibroblasti da:
      • fibroblasti residenti
      • fibroblasti circolanti
      • transizione delle cellule epiteliali a mesenchimali


    4) Continuazione del processo fibrotico


    Possibili predisposizioni alla disfunzione delle cellule di tipo II

    • Infezioni virali (EBV e herpes)
    • Varianti genetiche (proteine surfactanti C e A2, e telomerasi)
    • Perdita irrevocabile della membrana basale


    EBV, Epstein–Barr virus.

    BIBLIOGRAFIA

    1. Tomassetti S et al. Documento AIPO-SIMeR sulla Fibrosi Polmonare Idiopatica. Rassegna di Patologia dell’Apparato Respiratorio 2015; 30(1):3-31.
    2. Zoz DF et al. Idiopathic pulmonary fibrosis: a disorder of epithelial cell dysfunction. Am J Med Sci 2011; 341(6):435-438.
    3. du Bois RM. Strategies for treating idiopathic pulmonary fibrosis. Nat Rev Drug Discov 2010; 9(2):129-140.

     

     

    • Primi sintomi e presentazione clinica dell'IPF
      Primi sintomi e presentazione clinica dell'IPF

      La presentazione clinica iniziale è aspecifica con dispnea da sforzo e tosse secca. [1]

      • All’auscultazione è costante la precoce comparsa di rantoli inspiratori crepitanti alle basi.[2]
      • Le dita ippocratiche (anche dette dita a bacchetta di tamburo a causa dell’aumento delle dimensioni delle falangi distali) sono presenti nel 25-50% dei casi, mentre il calo ponderale e le alterazioni dello stato generale sono meno comuni.[3]
      • Negli stadi più avanzati, possono comparire cianosi e segni di insufficienza ventricolare destra insieme a insufficienza respiratoria.[3]
      • I test di funzionalità respiratoria evidenziano una riduzione della capacità vitale forzata* (FVC: forced vital capacity) e una riduzione della capacità di scambio dei gas respiratori, misurata come riduzione della capacità di diffusione polmonare del monossido di carbonio (per approfondimenti vedere sezione diagnosi).[3]
      • Gli esami di laboratorio sono poco specifici e sono, in genere, impiegati per escludere altre diagnosi quali le malattie dei tessuti connettivi (per approfondimenti vedere sezione diagnosi).[3]

      *La capacità vitale forzata è un parametro di valutazione della funzionalità respiratoria che viene misurato mediante spirometria. La capacità vitale forzata è la quantità di aria che viene espirata il più rapidamente e il più completamente possibile (espirazione forzata) dopo un’inspirazione massimale.

      BIBLIOGRAFIA

      1. Cottin V, Cordier JF. Velcro crackles: the key for early diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis? Eur Respir J 2012; 40:519–521.
      2. Sgalla G et al. Idiopathic pulmonary fibrosis: Diagnosis, epidemiology and natural history. Respirology 2015 Nov 23. doi: 10.1111/resp.12683. [Epub ahead of print].
      3. Sundaram B et al. Accuracy of high-resolution ct in the diagnosis of diffuse lung disease: effect of predominance and distribution of findings. Am J Roentgenol 2008; 191:1032-1039.

       

    • IPF: storia naturale
      IPF: storia naturale

      La velocità di progressione della IPF varia molto sia da paziente a paziente sia tra i diversi momenti del singolo paziente. [1]

      • In molti pazienti la malattia ha un decorso clinico lento ma progressivo della durata di anni.[1]
      • Nel 10-15% dei pazienti il decorso della malattia è molto più rapido, con decesso per insufficienza respiratoria entro alcuni mesi.[1]
      • In una minoranza di pazienti la malattia è relativamente stabile per lunghi periodi interrotti da episodi di aggravamento acuto che possono essere fatali o portare a un netto peggioramento della funzionalità polmonare.[1] (Figura 1)

      Ad oggi non è ancora possibile prevedere il decorso della malattia nel singolo paziente al momento della diagnosi, tuttavia è stato osservato che i pazienti uomini, fumatori tendono a presentare un decorso clinico accelerato (Tabella 1). [2]

      Figura 1 -
      Rappresentazione schematica del potenziale decorso clinico della IPF.


      Mentre la malattia progredisce, c’è un periodo sub-clinico in cui la malattia è presente solo nei referti radiografici, seguito da un periodo sintomatico costituito dalle fasi pre-diagnostica e post-diagnostica. La velocità di declino e progressione verso il decesso può essere rapina (linea A), lenta (linee C e D), o mista (curva B), con periodi di relativa stabilità intervallati da periodi di declino acuto (stella). [3]

      Adattato da Figura 1 Rif. [3]

      Poiché la prognosi della IPF può essere influenzata da comorbilità, quali: enfisema, ipertensione arteriosa polmonare secondaria, carcinoma polmonare e reflusso gastroesofageo, la loro diagnosi precoce è importante per identificare i pazienti a maggior rischio e iniziare i trattamenti appropriati il prima possibile (Tabella 1). [3]

      Tabella 1 -
      Predittori individuali di sopravvivenza nella IPF

      Definizione delle abbreviazioni: BAL = lavaggio broncoalveolare; BMI = indice di massa corporea; BNP = peptide natriuretico di tipo b; CCL = chemochina CC; CPI = indice fisiologico composito; DLCO= capacità diffusiva del monossido di carbonio; HRCT = tomografia computerizzata ad alta risoluzione; KL = Krebs von den Lugen; MMP = metalloproteinasi della matrice; 6MWT = test del cammino di 6 minuti; SP = proteina surfattante; UIP = pneumonia interstiziale usuale

      In molti pazienti la corretta diagnosi di IPF è ritardata. È, pertanto, molto importante che un paziente potenzialmente affetto da IPF sia subito indirizzato in un centro specialistico dove, oltre a ottenere la corretta diagnosi, possa ricevere il trattamento, essere seguito regolarmente per l’intero decorso della malattia, partecipare ai gruppi di supporto ed essere valutato per il trapianto o l’inclusione in un trial clinico.[4] L’accesso ritardato a un centro di cura specialistico è associato a un maggior rischio di decesso indipendentemente dalla gravità della malattia (Figura 2).[4,5]


      Figura 2 – Sopravvivenza dopo la valutazione presso un centro di cura specialistico, aggiustata per età e FVC, in funzione del ritardo nell’accesso al centro di cura specialistico


      Nei pazienti con IPF, la maggioranza dei decessi è causata dalla progressione della fibrosi polmonare. Di questi pazienti, la maggior parte presenta un peggioramento sub-acuto (durata > 4 settimane) prima del decesso. Tuttavia un’ampia minoranza muore a causa di un peggioramento acuto (improvviso della durata < 4 settimane (Figura 3). Altre importanti cause di mortalità sono l’infarto miocardico, lo scompenso cardiaco, il carcinoma broncogeno, le infezioni e l’embolia polmonare.9

      Figura 3 – Cause di decesso respiratorie verso non respiratorie nei pazienti con IPF



      Percentuali di decesso per cause respiratorie acute, respiratorie subacute, non respiratorie e sconosciute, ottenute dall’accorpamento dei dati di sei recenti studi clinici. Nella IPF, la maggior parte dei decessi (77%) è dovuta a una causa respiratoria. Una percentuale maggiore dei decessi respiratori avviene nell’ambito di una progressione subacuta (61%) rispetto a una progressione acuta con decesso dopo meno di 4 settimane dal peggioramento acuto (39%). Le cause di morte respiratoria includono la progressione di IPF, le esacerbazioni acute, il danno polmonare acuto, la polmonite e il cuore polmonare. Le morti non respiratorie sono dovute a cause cardiache, sepsi, patologie gastrointestinali, ictus, cancro e altre cause.[3]

      BIBLIOGRAFIA

      1. Raghu G et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183(6):788-824.
      2. Selman M et al. Accelerated variant of idiopathic pulmonary fibrosis: clinical behavior and gene expression pattern. PLoS One 2007; 2(5):e482.
      3. Ley B et al. Clinical course and prediction of survival in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183(4):431-440.
      4. Kim HJ et al. Natural history of idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Med 2015; 109(6):661-670.
      5. Lamas DJ et al. Delayed access and survival in idiopathic pulmonary fibrosis: a cohort study. Am J Respir Crit Care Med 2011; 184(7):842-847.

       

    • Patogenesi: esacerbazioni IPF
      Patogenesi: esacerbazioni IPF

      Annualmente, una piccola percentuale di pazienti, circa il 5-10%, presenta peggioramenti respiratori acuti. [1]
      I peggioramenti respiratori acuti possono essere distinti in: [1]

      • episodi secondari a cause note, quali polmonite, embolia polmonare, pneumotorace o insufficienza cardiaca
      • episodi senza una causa nota, che vengono definiti esacerbazioni acute di IPF o fasi accelerate di IPF. (Tabella 1)





      Le esacerbazioni acute possono insorgere in qualunque momento del decorso della malattia e occasionalmente possono rappresentare la sua prima manifestazione. [1]

      Ci sono scarse conoscenze circa la fisiopatologia delle esacerbazioni acute di IPF. Queste potrebbero essere dovute a una rapida alterazione degli stessi processi probabilmente implicati nella patogenesi della IPF, quali alterazioni dell’integrità delle cellule epiteliali, infiammazione cellulare, citochine, metalloproteinasi della matrice e fattori della coagulazione.[2]
      • La perdita di integrità e il danno delle cellule epiteliali alveolari può svolgere un importante ruolo nelle esacerbazioni acute causando l’estrusione di fibrina sulla superficie alveolare e il rimodellamento. Probabilmente i fattori ambientali interagiscono con una variabilità genetica della funzione delle cellule endoteliali, ciò può spiegare perché solo alcuni sottogruppi di pazienti sviluppano le esacerbazioni acute.
      • I fibrociti sono precursori circolanti, derivati dal midollo osseo, che migrano nei polmoni. Essi possono essere reclutati dalle citochine generate dalle infezioni o dal danno e possono potenziare la fibrogenesi attraverso la produzione di matrice cellulare e/o la secrezione di fattori profibrotici. Nei pazienti con IPF i livelli di fibrociti circolanti sono aumentati e lo sono ancora di più in quelli con esacerbazioni acute.
      • Le metalloproteinasi (MMP) regolano il ricambio della matrice extracellulare. I pazienti con IPF in rapida progressione presentano alti livelli di MMP-9 nel liquido di lavaggio broncoalveolare. La MMP-9 può danneggiare gravemente la membrana basale alveolo-capillare e attivare il fattore profibrotico TGF-β.

      BIBLIOGRAFIA

      1. Raghu G et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183(6):788-824.
      2. Collard HR et al. Acute exacerbations of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176(7):636-643.

       

    • Patogenesi della fibrosi interstiziale: i biomarcatori
      Patogenesi della fibrosi interstiziale: i biomarcatori

      La scoperta e lo sviluppo dei biomarcatori comporta notevoli difficoltà, ma grazie al forte impegno di collaborazione tra scienziati, clinici e industria farmaceutica, questi in futuro potranno essere utilizzati per realizzare una terapia personalizzata della IPF.[1]

      • Il termine di biomarcatore o 'biomarker molecolare' si riferisce in generale a qualsiasi misura biologica quantificabile oggettivamente che può fungere da marker surrogato di variabili clinicamente significative.[1]
      • Piuttosto che rappresentare un epifenomeno, i biomarcatori molecolari dovrebbero riflettere i meccanismi patobiologici che determinano la fibrosi progressiva (Figura 1). [1]


      In Tabella 1 sono elencati tutti i potenziali biomarcatori suddivisi in funzione del loro sito d’azione. [2]

      Ad oggi, i biomarcatori MUC5B (mucina 5B) e MMP7 (metalloproteasi della matrice 7) sono già stati convalidati in studi, su grandi coorti, nei quali hanno dimostrato la loro utilità clinica come predittori. [3,4]

      • MUC5B è un gene che codifica per la sintesi di una mucina. Un recente studio sul polimorfismo nel promotore di MUC5B (rs35705950), che in precedenza era stato fortemente associato allo sviluppo di polmonite interstiziale famigliare e di fibrosi polmonare idiopatica, ne ha indicato un valore predittivo positivo nel senso di una maggiore sopravvivenza. [5]
      • Le metalloproteasi MMP7 e MMP1, implicate nella patogenesi dell’IPF, aumentano significativamente nel plasma, nel siero, nel fluido di lavaggio bronchiale e nel tessuto polmonare dei pazienti con IPF, a suggerire che un aumento dei loro livelli nel sangue periferico possa essere indicativo delle alterazioni patologiche che caratterizzano il microambiente alveolare della IPF. In particolare, uno studio ha dimostrato che i livelli ematici di MMP7 correlano con la gravità della malattia e sono aumentati anche nei pazienti con ILD subclinica. [4]


      Un recente studio, condotto in Italia, su campioni ematici ha consentito di identificare biomarcatori che si modificano nel corso della terapia, quali le percentuali di cellule endoteliali circolanti e di fibrociti circolanti, nonché l’espressione di particolari molecole sulle cellule endoteliali circolanti. [6]

      Figura 1 – Potenziali biomarcatori della IPF e modalità con cui essi si inseriscono nella fisiopatologia della malattia attualmente nota

      Tabella 1 – Sintesi dei candidati biomarker

      Note: Le pathway revisionate in questo manoscritto sono elencate in base alla categoria del loro meccanismo d’azione proposto. Gli studi sono stati classificati come segue: ++ denota un’evidenza relativamente forte per il biomarker in base a diversi studi o a un singolo grande studio; + denota l’evidenza di un singolo piccolo studio a supporto dell’utilità biomarker; ± denota biomarcatori candidati con evidenze ambigue; - denota biomarcatori candidati senza dati.

      Abbreviazioni: KL-6, Krebs von den Lungen 6; SP, surfactant protein; OPN, osteopontin; VEGF, vascular endothelial growth factor; MMP7, matrix metalloproteinase-7; LOXL2, lysyl oxidase-like 2; CCL18 chemokine (C-C motif) ligand 18; IL-8, interleukin-8; ICAM-1, intercellular adhesion molecule-1; Sema7a, semaphorin 7a; HSP70, heat shock protein 70; CXCL13, chemokine (C-X-C motif) ligand 13; MUC5B, Mucin 5B; TOLLIP, toll-interacting protein.

       

      BIBLIOGRAFIA

      1. Hambly N et al. Molecular classification of idiopathic pulmonary fibrosis: personalized medicine, genetics and biomarkers. Respirology 2015; 20(7):1010-1022.
      2. Flynn M et al. Idiopathic pulmonary fibrosis biomarkers: clinical utility and a way of understanding disease pathogenesis. Current Biomarker Findings 2015; 5:21-33.
      3. Zhang Y et al. A variant in the promoter of MUC5B and idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2011; 364:1576–1577.
      4. Rosas IO et al. MMP1 and MMP7 as potential peripheral blood biomarkers in idi- opathic pulmonary fibrosis. PLoS Med. 2008; 5:e93.
      5. Peljto AL et al. Association between the MUC5B promoter polymorphism and survival in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. JAMA 2013; 309(21):2232-2239.
      6. De Biasi S et al. Levels of circulating endothelial cells are low in idiopathic pulmonary fibrosis and are further reduced by anti-fibrotic treatments. BMC Med 2015; 13:277.

       

       

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