I regimi di trattamento dell’emofilia si sono evoluti nel tempo dal trattamento dell’emorragia alla prevenzione delle emorragie e delle loro conseguenze, in particolare sullo stato articolare. Pertanto si è passati da una terapia “on-demand” a una nuova modalità di trattamento definita profilassi. La profilassi indica una somministrazione regolare e continua a lungo termine dei concentrati di terapie emostatiche; a seconda dell’obiettivo clinico si parla di:

- profilassi primaria quando il regime di trattamento è intrapreso precocemente prima di qualunque evidenza di danno a livello delle strutture articolari o in alcuni casi prima ancora di qualunque emorragia; in genere questo tipo di profilassi è iniziata prima dei 3 anni di età; 

- profilassi secondaria quando abbiamo una storia di due o più emorragie articolari che non hanno determinato un’insorgenza di alterazioni delle articolazioni documentabili all’esame obiettivo o agli studi di imaging articolare;

- profilassi terziaria quando questo regime viene intrapreso tardivamente e abbiamo già dei segni clinici o radiologici di danno articolare.

Nel 2020, a distanza di 8 anni dalla pubblicazione della seconda versione delle Linee Guida per la gestione dell’emofilia, la WFH (World Federation of Hemophilia) ha ritenuto necessario aggiornare queste raccomandazioni alla luce del momento storico definito entusiasmante per l'evoluzione della diagnosi e del trattamento dell’Emofilia A. Enormi progressi sono stati effettuati in diversi aspetti della gestione di questa condizione grazie ad un più ampio ed efficace armamentario terapeutico e ad una maggiore consapevolezza acquisita verso l’approccio della profilassi, considerata come l'unica strada determinante per cambiare la storia naturale della patologia.

Rispetto alla precedente definizione di profilassi, attuata attraverso il trattamento con iniezioni endovenose di fattore VIII per prevenire gli episodi di sanguinamento, per la prima volta il focus si sposta su aspetti qualitativi di vita quotidiana. Una profilassi pertanto “dovrebbe consentire alle persone con emofilia di condurre una vita sana e attiva, attraverso la partecipazione inclusiva nelle principali attività fisiche e sociali (casa, scuola, lavoro e comunità), quanto più possibile sovrapponibile ad una popolazione sana”. Come testualmente citato nel documento, “è proprio lo sviluppo di nuove terapie emostatiche non sostitutive ad aver determinato una riconsiderazione dei concetti e della nuova definizione di profilassi”.

L’attuale terapia sostitutiva a base di concentrati di FVIII ricombinanti o plasma-derivati, somministrati per via endovenosa, presentano un’emivita relativamente breve, compresa tra le 8 e le 12 ore per i prodotti plasma derivati/ricombinanti “tradizionali” e fino a 19 ore per i concentrati ricombinanti ad emivita prolungata, recentemente introdotti nella pratica clinica (fonte RCP). I Fattori VIII Extended Half-Life (EHL) impiegati nella profilassi dell’Emofilia A, differentemente da quanto accade per l’Emofilia B, pur producendo un lieve incremento di emivita (da 1.4 a 1.6 volte) rispetto agli Standard Half-Life (SHL), non presentano differenze significative del loro profilo farmaco-cinetico e il beneficio generato in termini di riduzione della frequenza di infusione è piuttosto modesto. Per mantenere un’opportuna protezione emostatica, una profilassi efficace continua a necessitare di due-tre infusioni endovenose/settimana o a giorni alterni. Pertanto, tra le principali criticità associate alla somministrazione dei farmaci oggi disponibili permangono la necessità di mantenere un adeguato accesso venoso e l’aderenza del paziente/caregiver ad una profilassi regolare.

I prodotti definiti Extended Half-Life (EHL) o ad emivita prolungata sono stati sviluppati aggiungendo un polimero di polietilenglicole (PEG) o mediante la tecnologia di proteine di fusione sia con albumina che con la regione cristallizzabile del frammento (Fc) di immunoglobuline (IgG).

Per il trattamento dell’emofilia A sono stati sviluppati tre prodotti pegilati: BAY94-9027 (damoctocog alfa pegol), BAX855 (rurioctocog alfa pegol) e N8-GP (turoctocog alfa pegol), e un altro prodotto legato al frammento Fc delle immunoglobuline (rFVIIIFc, efmoroctocog alfa). L’agenzia europea per i medicinali (EMA) ha approvato l’uso in profilassi dei farmaci ad emivita estesa fusi con il frammento Fc e con albumina nei pazienti affetti da emofilia A e B sia negli adulti che nei pazienti pediatrici (<12 anni). Mentre per i farmaci pegilati ricombinanti di FVIII e FIX, l’agenzia europea ha limitato l’uso della profilassi solo ai pazienti adulti (fonte RCP).

Ad oggi l’unica terapia non sostitutiva in commercio è emicizumab^▼, un anticorpo monoclonale bispecifico, umanizzato, ricombinante somministrato per via sottocutanea. Emicizumab ripristina la funzione del FVIII attivato mancante in quanto lega a ponte il fattore IX attivato ed il fattore X, consentendo la prosecuzione della cascata coagulativa.

I nuovi agenti emostatici in studio per l'emofilia A o B comprendono il fitusiran e il concizumab. Il fitusiran è un piccolo RNA inibitorio che abbatte la produzione della proteina anticoagulante naturale, l'antitrombina. Il concizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che blocca l'inibitore della via del fattore tissutale, un'altra proteina naturale anticoagulante e aumenta la produzione di trombina nell'emofilia A e B.

La terapia genica mediante somministrazione mediata da adenovirus del gene del fattore VIII o IX è in fase di valutazione in studi clinici per il trattamento dell'emofilia A o B.

Complicanze del trattamento. Gli inibitori sono degli anticorpi prodotti dal sistema immunitario del paziente emofilico che, in alcuni casi, reagiscono in modo sfavorevole al trattamento e sono in grado di limitarne o annullarne l’efficacia. Gli inibitori rappresentano il problema principale correlato al trattamento dell’emofilia e determina un aumento del rischio di emorragie cerebrali fatali e complicanze muscoloscheletriche, dolore e limitazioni fisiche, oltre a costituire un grosso problema per il prosieguo del trattamento per la malattia di base. L’incidenza cumulativa di sviluppo di inibitori tra pazienti che non sono mai stati trattati con FVIII è del 30%; tra questi, il 79% dei pazienti sviluppa inibitori nel corso delle prime 20 esposizioni e il 21% nel corso delle prime 75 esposizioni. È stato osservato che gli inibitori si sviluppano nel 25-30% dei pazienti con emofilia grave e nel 5-10% dei pazienti con emofilia lieve o moderata.



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