L’occlusione venosa retinica (RVO) rappresenta una causa rilevante di compromissione visiva ed è la seconda malattia retinovascolare più diffusa dopo la retinopatia diabetica. Tuttavia, permangono evidenti unmet need sia nella comprensione patogenesi dell’RVO sia nella definizione di un percorso di gestione ottimale della malattia¹.

Con il termine RVO ci si riferisce ad uno spettro di condizioni che variano in base al punto in cui si verifica l’ostruzione nelle vene della retina. L’RVO, infatti, può essere suddivisa in forme centrali (CRVO), emi-centrali o a ramo (BRVO), a loro volta classificate in forme ischemiche e non ischemiche, sulla base dell’area di non perfusione capillare. Tuttavia, è importante sottolineare che parte di questa ulteriore classificazione risale agli anni ’90¹.

Alla luce delle attuali tecniche di imaging molto più avanzate è necessario interrogarsi sulla pertinenza di questa classificazione per la diagnosi e la suddivisione dei pazienti in sottogruppi utili alla definizione delle strategie terapeutiche, o se invece sia necessaria una revisione di tale definizione¹.

Inoltre, è noto che i diversi sottotipi di RVO presentano frequenze differenti. Tuttavia, le principali cause dell’occlusione e la misura in cui esse differiscono tra i vari sottotipi non sono ancora state definite con chiarezza. Perfino aspetti fondamentali, come il sito esatto dell’occlusione nella CRVO - un elemento che influenza fortemente la scelta delle possibili strategie terapeutiche -, rimangono oggetto di dibattito¹.

Ulteriori gap individuabili nel journey del paziente sono¹:

• Ritardo diagnostico: il deficit visivo nelle fasi iniziali di RVO, in particolare nella BRVO, è spesso lieve e molti pazienti rimangono asintomatici, con problemi che vengono rilevati solo durante controlli di routine, con il rischio di ritardare la diagnosi. Tuttavia, una diagnosi tempestiva è fondamentale nella RVO, poiché ritardare l’inizio della terapia riduce la probabilità di ottenere un miglioramento visivo clinicamente significativo.
• Scarsa consapevolezza: la patogenesi dell’RVO è multifattoriale e dipende da un insieme di fattori vascolari, anatomici e biochimici associati ad altre malattie sistemiche, che determinano la comparsa dell’occlusione o la formazione di un trombo. C’è scarsa consapevolezza tra i clinici non oftalmologi (ad esempio i cardiologi), che potrebbero incontrare i pazienti nelle fasi precoci della RVO a causa delle condizioni sistemiche sottostanti associate alla patologia. Aumentare la conoscenza della RVO e dei suoi criteri diagnostici tra questi professionisti sanitari potrebbe creare molteplici punti di invio ad un esperto della retina, favorendo una diagnosi in una fase più precoce della malattia e la possibilità di iniziare il trattamento nelle prime fasi della progressione, con un miglioramento della funzione visiva.
• Complessità della patologia e frammentazione/carenza di dati: la RVO è caratterizzata da una forte variabilità e imprevedibilità dell’insorgenza; inoltre, la raccolta sistematica di dati clinici dettagliati sui fattori sistemici nei pazienti con RVO non rappresenta una pratica routinaria nella maggior parte dei centri di oftalmologia, e le informazioni sistemiche disponibili risultano spesso frammentate. Di fatto, la caratterizzazione del ruolo causale e delle interazioni tra i molteplici fattori sistemici che contribuiscono allo sviluppo della RVO rimane tuttora limitata.
• Mancanza di biomarcatori efficaci: nelle malattie oculari, l’umor acqueo può riflettere in modo accurato l’ambiente interno dell’occhio e fornire informazioni sui pathway patogenetici coinvolti nella malattia. Numerosi studi, infatti, hanno evidenziato un’associazione tra i livelli di citochine infiammatorie presenti nell’umor acqueo e l’RVO. Tuttavia, questi test non sono utilizzabili nella pratica clinica quotidiana. Inoltre, diversi Autori suggeriscono che alcuni biomarcatori di imaging possano predire una prognosi visiva sfavorevole, ma nessuno di essi è stato finora sottoposto a una rigorosa validazione clinica. È, pertanto cruciale disporre di biomarcatori sierologici e di imaging non invasivi, validati e in grado di prognosticare con precisione la funzione visiva, le opzioni terapeutiche ottimali e la risposta al trattamento nei singoli pazienti con RVO.
  In questo contesto, i nuovi approcci di machine learning potrebbero trovare largo impiego: l’integrazione di ampi dataset clinici raccolti routinariamente con i corrispondenti dati di imaging permetterebbe di creare una risorsa potenziata, utilizzabile per costruire modelli predittivi altamente accurati, utili a definire il decorso atteso della malattia, a prevedere quali occhi abbiano maggior probabilità di rispondere a specifiche terapie o regimi terapeutici e a supportare la stratificazione del rischio per il singolo paziente.
• Burden associato al trattamento: la terapia anti-VEGF è diventata il cardine del trattamento dei pazienti con RVO, e l’inizio precoce del trattamento è fondamentale per ottenere risultati ottimali. Tuttavia, i pazienti trattati con farmaci anti-VEGF necessitano di iniezioni ripetute e, nella maggior parte dei casi, di un trattamento a lungo termine. Questo burden terapeutico, unito alla difficoltà di molti sistemi sanitari nel garantire la frequenza di somministrazione richiesta, determina frequentemente un sotto-trattamento nella pratica clinica reale.
• Risposta subottimale e necessità di identificare nuovi target terapeutici: i pazienti presentano una risposta variabile e talvolta subottimale alla terapia anti-VEGF, con una percentuale significativa di occhi (circa il 70%) che mostra persistenza o recidiva di edema maculare anche dopo periodi prolungati di trattamento. Pertanto, emerge come ulteriore unmet need la necessità di identificare ulteriori mediatori coinvolti nella patogenesi dell’RVO, che possano favorire una maggiore efficacia del trattamento.
  Tra questi, l’angiopoietina-2 (Ang-2) - un marcatore di instabilità endoteliale - è un target di interesse i cui livelli sono particolarmente elevati nel vitreo dei pazienti con RVO rispetto a quelli affetti da altre patologie retiniche. L’espressione di Ang-2 aumenta in presenza di ischemia tissutale e infiammazione, nonché in risposta alla trazione meccanica sulle cellule endoteliali determinata dall’incremento della pressione venosa durante l’evento iniziale della RVO. Sembrerebbe che l’iperespressione di Ang-2 contribuisca alla progressione della malattia in sinergia con il VEGF, poiché la sua up-regolazione favorisce instabilità vascolare, aumento della permeabilità e infiammazione. Se questi processi patologici non vengono arrestati, l’RVO può evolvere in una condizione cronica e meno responsiva ai trattamenti. Pertanto, il targeting di questi pathway aggiuntivi potrebbe migliorare e prolungare la durata della risposta terapeutica.

La RVO rappresenta un gruppo eterogeneo di condizioni che richiedono indagini diagnostiche, strategie terapeutiche e un’assistenza sanitaria personalizzate e centrate sul singolo paziente. Con l’aumento della prevalenza e del burden associato alla RVO, diventa fondamentale individuare e affrontare i principali unmet needs lungo il percorso del paziente che ne è affetto¹. La comprensione dei meccanismi patologici sottostanti all’RVO per definire ulteriori target terapeutici, l’utilizzo di dati real-world e di dataset recenti, unito al rapido avanzamento delle tecniche di imaging retinico e degli approcci di deep learning, potrebbe offrire nuove e potenti evidenze per il trattamento della RVO¹.